项目动态 | 沈旺博士：疫情当前，抗病毒药开发大有可为 返回列表
作者：互联网 时间 ：2020-02-12 浏览：268
近日，维清生物科技公司（下称“维清生物”）创始人沈旺博士接受《研发客》采访，并就新型冠状病毒有关的话题与记者展开讨论。
以下是《研发客》采访全文：
沈旺博士创立的维清生物是一家注册于上海张江的公司。其主要业务是研发病毒RNA聚合酶中核酸内切酶[1]。公司正在进行对甲乙型[2]都有效的下一代广谱流感病毒治疗药物的研发。
于采访前，沈博士十分谦虚的说他是化学背景的科学家，对于新型冠状病毒并非专家，也不想误导读者。虽然说自己不是专家，这位“国家千人计划科学家”，现在正积极投身创业的方向之一正是抗病毒药物研发。相对于火热的肿瘤药领域，抗病毒药物研发，新型的病毒研发显得尤其被忽视。
走上抗病毒药物研发道路
沈博士曾在雅培、安进等知名制药公司从事创新药研发20多年，期间领导团队开发了两款上市药物，包括近十年来一款被FDA批准的干眼症靶向治疗药物Lifitegrast，及抗癌药物Venetoclax。
当年，沈博士负责了Venetoclax早期药物化学研发和大部分骨架设计。这个药是第一个全合成的抑制蛋白质/蛋白质相互作用的上市药物。其先导化合物的设计和合成发表在《自然》杂志上，被索引超过3000次，这也成为他对过去的工作最自豪的一件事。
说起维清生物的创业过程，要从他2016年与维亚生物科技公司孵化器共同成立的维眸生物科技公司（下称“维眸生物”）讲起。当年创立维眸生物，沈博士选取了两个药物开发方向，一是运用自己的专长，开发眼科疾病新药，主要产品是与Ligitegrast有相同靶点但不同化合物结构的干眼症治疗药物，另一领域为流感病毒治疗药物。实际开展起来，沈博士发觉，这是两个完全不同的领域，于是成立了以抗流感项目为主的维清生物。
在大致了解完沈博士的履历之后，我很好奇他如何走上抗病毒药物的研发道路。
沈博士曾是美国Cocrystal Discovery公司的科学顾问。这家公司创始人之一美国斯坦福大学的Roger D.Kornberg教授是2006年诺贝尔化学奖得主，他对RNA聚合酶生物作用机理解析做出划时代的贡献。
Cocrystal Discovery公司主要对病毒RNA聚合酶进行新药研发，沈博士指导研发出的一款抗丙肝病毒聚合酶抑制剂进入Ⅱ期临床。期间也参与了流感病毒聚合酶药物的开发。这个经历让他对抗病毒新药研发有了深入的了解，对病毒生物学也积累了一定认识。
现在，他将所学习的病毒生物学知识应用到自己创办的维清生物中。谈及公司主营业务——病毒RNA聚合酶中核酸内切酶，他已非常熟悉。核酸内切酶是流感病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）的一部分，对流感遗传物质RNA的复制起到关键作用。针对这个靶点的抗流感药物研究已经进行了超过25年，包括默沙东、罗氏等国际大药厂都曾经尝试开发这个靶点的药物。但多年的研究未能找到能有效抑制流感病毒在细胞里繁殖的药物。
这个靶点药物开发的突破源自于对该靶点机理的了解。
位于法国格勒诺布尔的欧洲分子生物学实验室主任Stephen Cusack首先通过蛋白质结构揭示了流感核酸内切酶的活性位点的形状类似于一种洞穴，在它的底部含有两个金属离子。基于这些详细结构信息，日本盐野义制药发现这个蛋白跟他们正在开发抗艾滋病毒整合酶（HIV integrase）有高度的类似，通过筛选他们的艾滋病毒整合酶抑制剂化合物库，数年的构效（SAR）优化获得了新一类的抗流感病毒药物——Baloxavir（巴洛沙韦）。
盐野义制药联合流感老牌药厂罗氏进行临床开发，该药最近获得包括美国和日本多个国家的批准。
流感病毒极快产生耐药性
但是，巴洛沙韦在上市后，以及在更多的临床试验中发现，尽管该药能快速降低流感患者体内的病毒数目，病毒也能很快克服该药对其的抑制，产生耐药性的、能人传人的变异病毒。
流感病毒主要有甲型和乙型流感。一般甲型流感发病率高，占流感的大约60%～80%，且症状更严重。但是，可能由于病毒变异的原因，最近乙型流感变得更流行，如美国正在肆虐的流感就是乙型。
除了牵挂武汉和全国同胞，沈博士对已造成了接近万人死亡的美国流感表示担忧。由于流感病毒很快对治疗药产生耐药性，因此没有好的特效药。现在美国肆虐的流感病毒传染性可能比武汉新型冠状肺炎病毒更强，死亡率相当。
他对国内流感药物的开发提出了见解：“最近的抗流感研究药物或只对甲型流感有效，或容易产生人传人的耐药性变异病毒，有很大未被满足的临床需求。我们希望研发出不容易产生耐药性、见效快的高效广谱药物。”
因此，维清生物进行的研发策略包括：以流感病毒酸内切酶为靶点开发新一代药物，降低产生耐药产生速度；通过计算机模拟，开发出新一代对巴洛沙韦、奥司他韦有耐药性变异病毒依然有效的药物。
对新冠肺炎药物开发的期待
日前，吉利德公司的Remdesivir (GS-5734)正在开展临床研究，沈博士表示非常期待临床研究结果的证明。对于其他抗艾滋病药物或许能对新冠肺炎有效的原理，他说，新冠肺炎和艾滋病都是由单链的RNA病毒引起，病毒进入细胞后，要根据人体DNA复制机理来繁殖，如果能抑制RNA复制过程，就能有效治疗。
新型冠状肺炎病毒属于冠状病毒科[4]，是正义单链RNA病毒[5]，艾滋病病毒也是正义单链RNA病毒，但属于完全不同的反向转录病毒科[6]，流感病毒属于正粘病毒科[7]，是负义单链RNA病毒。
抗艾滋病药“洛匹那韦”抑制病毒反转录酶（属于RNA聚合酶），冠状病毒有类似的机理。抗病毒药物预测性比较高：如果药物在培养皿里能抗病毒，在体内也能达到相应的浓度而且没有毒性的话，则在人身上可能会有好的抗病毒疗效。
体外实验表明，洛匹那韦／利托那韦组合药物需要几十个微摩尔的浓度才能杀死武汉肺炎病毒，这在人体内比较难达到并维持这个浓度。因此如果用该组合药，沈博士建议病人用能耐受的最高剂量，并更频繁用药，也许有效。
他从病毒感染的共同机理出发，认为广谱性治疗药物可能对武汉肺炎有效。如增加宿主抵抗力的干扰素类药物，以及干扰病毒RNA合成的药物利巴韦林、法匹拉韦等核苷酸类药物。核苷酸类药物很多时候能广谱抗病毒，但这些药物毒性比较大，因为这个机理和宿主的细胞复制有共通性。
抗病毒药物研发立足市场需求
对于未来抗病毒药物的开发方向，沈旺博士认为，企业立项的起点是市场需求，而SARS、MERS、埃博拉及新冠肺炎等抗病毒药物确实需要群策群力，实力雄厚的大药企、政府和非盈利组织联合起来，共同开发。
他指出，未来抗病毒药物的开发将集中在对常见、重症、现有药物/疫苗不能满足需求的病毒，如流感、乙肝、导致邮轮腹泻病的诺如病毒、呼吸道合胞病毒、中国/东亚更常见的的引发儿童手足口的肠道病毒。
值得一提的是禽流感，该流感病毒能感染鸟、猪和人等，不同病毒株同时感染同一宿主，病毒间的基因交换，因此可能会产生人类从没有经历过的人传人的亚型，进而有可能引发大的、死亡率较高的大流行。所以，研究对各种流感亚型都有效的抗流感药物很有必要，防患于未然。
“对这些病毒的防治，首选依然是疫苗。”他说，不过，疫苗有局限性，如流感病毒疫苗可能效果不好，乙肝疫苗对已被感染的病人没效，艾滋病至今尚不能研发出有效疫苗，因此研发药物还是必须的。
对于SARS、MERS、埃博拉及武汉肺炎等病毒而言，这些病毒的爆发对人类健康造成巨大威胁，且不可预测，因此这类药物的研发投入较高，需要实力雄厚的大药企，政府和非盈利组织联合起来，共同开发。
“无论SARS还是新冠肺炎，开发这一领域的药物盈利的可能性很小。作为新药开发企业，必须有社会责任感。这种社会责任小公司承担能力有限，大型的、有较好研发能力的制药公司应与政府紧密结合，更多承担责任。像辉瑞、默沙东都为发生在非洲的疾病研制出药物，捐赠给疫区的群众。”沈博士说。
最佳模式：在第一梯队做跟跑
对我国新药研发，沈博士认为，虽然研发成本攀升很快，但是中国新药市场尚未成熟，创新药公司还是大有发展前途。
目前，我国新药研发成本攀升很快。有经验的高级管理人员稀缺，如临床CMO、总监的雇佣成本已经超过美国。中国的临床试验，每个入组病人的成本已和美国相差不远，甚至高于美国。中国医保压力极大，新药价格必须让医保或个人承担得起。但是，在中国做创新药的优势也有很多：相对于欧美日市场，很多新的更有效的药物中国市场没有，因此如方向掌握好，创新药公司还是大有发展前途。
新药研发选好题很重要，在第一梯队做跟跑，可能是中国新药研发最佳模式。做药要在第一梯队，跟跑最为省力。现在主流思维是要主攻创新药（first-in-class），即领跑，但是领跑的风险不小。
“中国还不能承受创新药的平均约7%的失败率和约10亿～20亿美元的研发代价。中国的主流仍是me-too，但不能一窝蜂的me-too。me-too开发成本相对低，成功率高，销售价格不需太高就能收回成本并获利，这样的药物对中国政府、医保、病人都是福音。在第一梯队做跟跑，万一领跑的绊了一下，跟跑也有可能成为第一名（first-in-class）。”沈博士说。
而维清生物的立足点就是成为世界上最早开发出一个靶点的me-too药物的公司之一，拥有国际知识产权，同时开发中国和国际市场，也会根据疾病的特征，在已知靶点上做创新，做成风险较小的首创新药。
结语
沈旺博士有着科学家的质朴和执着精神，作为创业家，他已没有工作日和周末之分，每天工作12小时以上，有时度假超过两天就会心神不定，开始担忧公司和工作。
创业以后，他最大的感受是新药研发会牵涉很多学科，没有人能掌握所有知识，哪怕是皮毛。而大多数创业公司因为资金限制，不可能有大而全的团队。所以，除了为公司募集资金，创始人永远在学新知识，永远在寻找合适的专家咨询，永远在寻找潜在的合作伙伴。
不过，创始人能左右自己想做的事，憧憬成功的喜悦，还有对社会做出贡献的荣誉感，这些是支撑沈旺作为创始人的精神支柱。他衷心祝愿祖国能早日战胜病毒，战胜疫情，人们健康安定。